乌克兰军队从六月初发动的“全线大反攻”仿佛踢到了铁板一样，经过50多天的鏖战，虽然付出了惨重的代价，但在1300公里长的战线上，只在很小的区域内前进了大约9公里，在大部分战线上一直处于同俄军进行“拉锯战”的状态。乌军反击几乎没有进展，甚至在部分战线上还面临俄军的反攻，失去了一部分土地。这种结果让西方国家很不满。

TROPION-Lung01征询非鳞状NSCLC亚组贬抑裸露，Dato-DXd比拟多西他赛权臣改善患者的中位PFS，况兼部分患者杀青了CR。

2024年欧洲肺癌大会（ELCC）于欧洲中部时刻3月20日至23日在捷克布拉格无际召开。这次大会集合了寰宇顶尖的肺癌征询者和临床大夫，共同商酌肺癌范围的最新进展。其中，新式TROP2靶向ADC药物Dato-DXd的III期征询TROPION-Lung01非鳞状（NSCLC）亚组贬抑在本次大会中重磅亮相（59P）[1]。贬抑裸露，Dato-DXd比拟多西他赛权臣改善晚期非鳞状NSCLC经治患者的中位无进展活命期（PFS）和客不雅缓解率（ORR），况兼部分患者杀青了统统缓解（CR），进一步撑握Dato-DXd动作晚期非鳞状NSCLC经治患者的尺度调理决议。医学界肿瘤频谈特邀周清华讲授对有关征询进展相等临床运用价值发表真知卓见，以供读者参考。

TROPION-Lung01征询施展出色，

Dato-DXd迫害免疫/靶向经治晚期NSCLC调理逆境

NSCLC约占统统肺癌的85%，其中进步50%的患者为非鳞状NSCLC[2]。比年来，免疫和靶向药物在NSCLC调理的发展日眉月异，有用改善了晚期NSCLC患者的活命现象，联系词，随之而来的耐药问题冉冉成为调理历程中的一大挑战。

在出手基因阳性（AGA）的NSCLC患者中，（EGFR）是最常见的突变基因，尺度调理决议为EGFR-酪氨酸激酶防止剂（EGFR-TKI）。联系词，继承EGFR-TKIs调理的这部分晚期NSCLC患者大批会在调理后的8个月～13个月发生耐药[3]，耐药后的调理花样有限且疗效不真正，TKI耐药后的调理问题亟待惩办。

关于不伴有AGA的晚期NSCLC患者，PD-1/PD-L1防止剂勾通或不勾通化疗已成为一线尺度调理聘请。联系词，证据2023年CSCO指南保举，免疫单药用于二线调理的中位PFS仅约3个月[4,5]。况兼有关二线调理的征询并未纳入免疫经治东谈主群，对现时临床扩充的调换意旨有限。另外，免疫勾通抗血管生成/多靶点防止剂决议在一线免疫经治患者的探索，如III期SAPPHIRE、LEAP008、CONTACT-01征询也皆未能取得预期效果。

说七说八，无论患者是否伴有出手基因变异，晚期NSCLC在继承免疫或靶向调理出现耐药后均短少更为有用的调理策略，因此，拓荒新式药物以知足患者的膺惩需求显得尤为要紧。

ADC药物的出现为晚期NSCLC的调理带来了全新的但愿。这类药物兼具抗体的靶向性和传统化疗的繁多杀伤作用，概况精确铲除细胞。Dato-DXd动作一种经过结构优化的新式TROP2靶向ADC药物，在晚期NSCLC患者中裸涌现了极大的调理远景。TROPION-Lung01征询是ADC药物在肺癌范围首个且现在唯独赢得阳性贬抑的III期临床磨砺。贬抑阐述，Dato-DXd单药比拟多西他赛权臣改善晚期经治NSCLC患者的中位PFS，有望成为晚期经治NSCLC的尺度调理聘请。

在刚终局的ELCC大会上，TROPION-Lung01征询的非鳞状NSCLC亚组的有关贬抑也得以公布，进一步考证了Dato-DXd在晚期经治非鳞状NSCLC中的调理后劲。这一要紧贬抑为晚期NSCLC患者提供了新的调理聘请，并有望鼓动肺癌调理范围的进一步发展。

非鳞状NSCLC亚组荣登ELCC，Dato-DXd创PFS、ORR新高

TROPION-Lung01是一项寰宇性、就地、多中心、通达标签的III期磨砺[1]，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少继承过一次调理、伴或不伴有AGA的局部晚期或转动性NSCLC患者的有用性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组变调，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往继承过1-2线靶向调理和含铂化疗。Non-AGA患者则条款明确EGFR/ALK阴性，且莫得已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往继承过1-2线含铂化疗和免疫调理（勾通或序贯均可）。将组织学动作分层要素。PFS和肿瘤缓解情况由盲态平定中心审查（BICR）证据RECIST 1.1进行评估。

图1. TROPION-Lung01征询筹画

■基线特征

征询共入组468例非鳞癌患者，按1:1比例就地分派继承6mg/kg Dato-DXd或多西他赛（75mg/m2）调理（Q3W），最终继承Dato-DXd单药调理患者234例，继承多西他赛调理患者234例。Dato-DXd和多西他赛患者基线情况基本均衡，AGA患者的比例在Dato-DXd组和多西他赛组均为21%；Dato-DXd组和多西他赛组诀别有46%、44%的患者既往继承过≥2线调理。

图2. 非鳞状NSCLC亚组基线特征

■征询贬抑

疗效贬抑

在事前指定的非鳞癌亚组中，Dato-DXd比拟多西他赛的中位PFS临床获益更佳，诀别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死字风险镌汰37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。双重主要极端中的OS尚未老到，但非鳞状NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），现在正在进一步随访中。

图3. TROPION-Lung01非鳞状NSCLC亚组PFS分析

在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达到31%，是多西他赛（13%）的近3倍，William Hill其中Dato-DXd组有4例患者赢得CR，而多西他赛组未不雅察到CR。

安全性贬抑

Dato-DXd施展出细致的耐受性，≥3级调理有关不良响应（TRAEs）为22%，低于多西他赛组的41%。Dato-DXd组由于TRAEs导致的剂量镌汰或停药的比例也低于多西他赛组；包括中性粒细胞减少症和发烧性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高。Dato-DXd最常见的不良事件（TRAE）包括口腔炎（49%，大批为1/2级）和恶心（36%），且和先前的磨砺贬抑比拟未不雅察到新的AE。

图4. TROPION-Lung01非鳞状NSCLC亚组安全性分析

■征询论断

Dato-DXd是首个经III期征询阐述的，和多西他赛比拟能权臣改善晚期经治非鳞状NSCLC东谈主群PFS的ADC药物。TROPION-Lung01通常讲解Dato-DXd具有可控的安全性，≥3级的TRAE发生率低于多西他赛组。OS数据现在尚未老到，征询将陆续随访。基于TROPION-Lung01的征询贬抑，Dato-DXd有望成为晚期经治非鳞NSCLC患者的全新调理聘请。

大咖解读

Dato-DXd通过东谈主源化单抗IgG1抗体特异性结合抒发TROP2的肿瘤细胞，载药为强效拓扑异构酶I防止剂DXd（毒性是SN38的近10倍，具有膜渗入性，可施展旁不雅者效应），两者由溶酶体卵白酶可切割的GGFG四肽贯穿子偶联而成，DAR为4。要津III期TROPION-Lung01征询同期纳入AGAs及非AGAs经治NSCLC患者，且无论AGA/非AGA患者均可从Dato-DXd调理中获益，而非鳞状NSCLC患者获益更为权臣。基于这一征询贬抑，Dato-DXd的生物成品许可恳求（BLA）照旧于2024年2月19日赢得好意思国FDA受理，符合症为：用于调理既往继承过全身调理的局部晚期或转动性非鳞状NSCLC成年患者。一朝赢得批准，Dato-DXd将成为寰宇首个用于调理NSCLC的TROP2 ADC药物，为肺癌调理范围缔造新的里程碑。但这只是是拉开肺癌范围ADC调理的序幕，往时还有好多标的恭候探索。

ADC为基础的勾通调理模式

化疗勾通ADC药物可协同施展细胞周期防止或防止DNA毁伤栽种作用，还可能导致名义抗原抒发上调而更故意于ADC药效的施展；靶向药物与ADC药物勾通可杀青多致癌信号通路的协同防止或归拢信号通路的双重防止；促使肿瘤血管普通化，故意于向肿瘤里面寄递更多ADC药物；ADC药物的细胞毒载药对肿瘤的杀伤更故意于将肿瘤微环境从免疫耐受调整为免疫监视状态，通过重建巨噬细胞、活化T细胞、加多PD-L1抒发等，进一步增强免疫调理的疗效[6]。

现在，多项征询正在探索Dato-DXd的勾通用药模式，潜入挖掘ADC药物与免疫调理勾通决议在晚期NSCLC调理中的后劲，积极拓展NSCLC获益东谈主群范围，以期为更鄙俚的患者群体带来福音。

TROPION-Lung02是首个探索Dato-DXd勾通免疫±铂类化疗调理模式的Ib期临床征询，2023年ASCO大会中公布的贬抑裸露，在总东谈主群中，Dato-DXd＋帕博利珠单抗组的ORR为38%，进一步勾通化疗的ORR为49%；中位PFS诀别为8.3个月和7.8个月。亚组分析裸露，一线调理东谈主群的疗效更为凸起：双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%[7]。

TROPION-Lung04则评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗±卡铂决议在初治或经治且无AGA晚期/转动性NSCLC患者的安全性和有用性。2023年WCLC大会中公布的贬抑裸露，Dato-DXd勾通度伐利尤单抗一线调理的ORR为50.0%，在此基础上勾通化疗的ORR高达76.9%。总东谈主群中，双联组和三联组的ORR诀别为47.4%和71.4%。况兼，在统统PD-L1抒发水平的患者中均不雅察到缓解，三联调理的缓解率时常高于二联调理[8]。

正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR征询则评估Dato-DXd勾通免疫一线调理晚期NSCLC的疗效和安全性。这些征询均与该患者群体的尺度调理决议进行比较，旨在为患者提供更优的调理聘请。

TROPION-Lung07在PD-L1<50%东谈主群中评估了Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效与安全性；

TROPION-Lung08征询在PD-L1≥50%东谈主群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗的疗效与安全性；

AVANZAR征询则评估了Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效与安全性。

■ADC药物耐药问题

尽管现在ADC在肺癌调理中的运用尚处于低级阶段，但跟着征询的不停潜入和技艺的快速发展，往时将有更多的ADC药物运用于肺癌的临床扩充。其中，ADC药物的耐药问题将成为征询的重心。ADC结构的任一组分发生特别或肿瘤细胞发生异质性变化皆会导致耐药性的产生。ADC的耐药机制可能包括：抗原下调或丢失、肿瘤细胞内转运或溶酶体变调、载药容限或流出[9]。

除上述探索勾通调理策略关于普及ADC药物疗效和克服潜在的耐药性具有要紧意旨外，位点特异性ADC、双特异性ADC、前药型ADC以及双载荷ADC等新式药物设政策略，也将成为克服潜在耐药机制的要紧阶梯[10]。

追忆

总之，TROPION-Lung01是首个ADC药物在经靶向/免疫及化疗调理后进展的NSCLC患者中取得阳性贬抑的III期临床征询。相较于多西他赛，Dato-DXd在调理晚期经治NSCLC患者PFS权臣获益，并在非鳞NSCLC患者亚组中获益更佳且安全性可控，这一特殊征询贬抑引起了鄙俚柔顺，将为肺癌调理范围带来新的但愿。从后线到一线，由单药到勾通，跟着征询的潜入和临床数据的不停集合，敬佩Dato-DXd将为肺癌患者带来带来活命但愿和更好的生活质地。同期，这些征询贬抑也为肺癌调理范围的发展提供了新的想路和启示，鼓动着医学界不停探索和鼎新，为更多患者带来福音。

大师简介

周清华 讲授

外科学、肿瘤学讲授、博士生导师

皇冠hg86a

四川大学华西病院肺癌中心学术主任、肺癌征询所长处

天津医科大学原副校长、天津医科大学总病院原院长

天津市肺癌征询所长处、天津市肺癌转动重心执行室主任

中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员

中国抗癌协会肿瘤转动专委会名誉主任委员

中国卫生部肺癌早诊早治大师组组长

海外肺癌筛查和早诊大师组大师

海外肿瘤转动学会学术委员会委员

好意思国NIH肺癌早诊象征物大师组大师

好意思国NIH- EDRN 肺癌大师组大师

《Thoracic Cancer》主编

《中国肺癌杂志》主编

参考文件：

[1]Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[2]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[3]Piotrowska Z, Sequist LV. Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Lung Cancer: New Drugs, New Resistance Mechanisms, and Future Treatment Options. Cancer J. 2015;21(5):371-377.

[4]《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》

[5]Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient popula.tion with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase ll clinical trial. J ThoracOnco1,2019,14(5):867-875.

[6]Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, et al. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023 Apr;9(4):339-354. doi: 10.1016/j.trecan.2023.01.003. Epub 2023 Feb 4. PMID: 36746689.

[7]Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[8]Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.

[9]Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.

[10]Coleman N, Yap TA, Heymach JV, et al. Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era? NPJ Precis Oncol. 2023 Jan 11;7(1):5.

* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点